本作采用里昂和克莱尔两个路线进行，玩家可以操控两个角色以不同的剧情路线体验游戏，即是说游戏有里昂战役剧情，还有克莱尔战役剧情。
1.游戏不仅大幅升级了画面，还大幅升级了游戏场景设计，游戏玩法，其中僵尸不再是呆板的AI，这些僵尸将会根据主角的行动做出动态反应，如同《生化危机7》那般高智能。
2.借助《生化危机7》的引擎，《生化危机2：重制版》将带来照片级画质，尤其是僵尸的细节极其逼真，腐烂的牙齿、掉落的皮肤，以及黝黑的肤质，还包括动态变化的角色动画都让恐怖感大幅升级。
3.僵尸会做出真实反映，可以看到真实的受伤反应，比如胳膊掉落、不同皮肤受到的子弹伤痕，以及不同伤害部分造成的不同行走姿势，除此之外，升级的光照渲染让整个浣熊市和警察局都非常惊悚，黑暗中就隐藏着大快朵颐的恐怖僵尸。
打头是个陷阱，故意坑你子弹的，这一作僵尸除了脑袋变成豆腐花外是不会彻底死亡的。
最好的方法是打膝盖短腿后用刀划死或者脑袋给几下。
值得注意的是不要尝试从僵尸身边溜过，哪怕用手枪打出硬直了也别。
其次，随时和僵尸保持安全距离，够近的话情况下很容易射中头部，所以紧急情况下不要想保留子弹。
霰弹枪主要用在敌人较多的情况下，贴脸对着头就是一下，可以直接暴毙一个敌人。
